Βιταμίνη Β12: Ανίχνευση της λειτουργικής έλλειψης βιταμίνης Β12 σε καρκινοπαθείς και μη καρκινοπαθείς, μετρώντας τα επίπεδα του ΜΜΑ και της ομοκυστεΐνης ©

Υπό του Δρ. Δημητρίου Ν. Γκέλη - MD, ORL, DDS, PhD, Medical Life Coach

 Η βιταμίνη Β12 είναι μια νευροπροστατευτική βιταμίνη, καθώς είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ακεραιότητας της θήκης της μυελίνης των εμμύελων νευρικών ινών, καθώς επίσης και για την ομαλή λειτουργία των νεύρων [1].

Σε περίπτωση έλλειψης της βιταμίνης Β12 τα νεύρα μπορεί να υποστούν βλάβη και να διαταραχτεί η λειτουργία τους.

Η έλλειψη της βιταμίνης Β12 σχετίζεται επίσης και με την εκδήλωση μεγαλοβλαστικής αναιμίας και διαφόρων νευρολογικών εκδηλώσεων, όπως οι παραισθησίες σε διάφορα μέρη του σώματος, περιφερική νευροπάθεια, απομυελίνωση του φλοιονωτιαίου νευρικού δεματίου και των ραχιαίων νευρικών δεματίων του νωτιαίου μυελού [1, 2].

Η έλλειψη της βιταμίνης Β12 μπορεί να προκύψει λόγω ανεπαρκούς πρόσληψης της, μέσω της διατροφής, δυσαπορρόφησης της βιταμίνης Β12 από την τελική μοίρα του λεπτού εντέρου και από διάφορες διαταραχές της γαστρεντερικής οδού [3].

Τα ηλικιωμένα άτομα και οι αλκοολικοί είναι προδιατεθειμένοι στην έλλειψη της βιταμίνης Β12, διότι τρέφονται ανεπαρκώς και τα ηλικιωμένα άτομα δεν απορροφούν επαρκείς ποσότητες βιταμίνης Β12 από το έντερό τους.

Επίσης οι αυστηρώς χορτοφάγοι (vegans) είναι επιρρεπείς στο να πάθουν έλλειψη βιταμίνης Β12, καθώς δεν καταναλώνουν ζωικής προέλευσης τρόφιμα ή δεν προσλαμβάνουν τρόφιμα εμπλουτισμένα με βιταμίνη Β12.

Η δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να προκληθεί από κάποια διαταραχή της έκκρισης γαστρικού οξέος, μετά από γαστρεκτομή, μια χρόνια εντερίτιδα και χειρουργική εκτομή του ειλεού του λεπτού εντέρου.

Έλλειψη βιταμίνης Β12 μπορεί επίσης να προκληθεί  και από τη χρήση διαφόρων φαρμάκων, όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων [υποκατεστημένες βενζιμιδαζόλες, όπως η ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη και ραμπεπραζόλη], οι ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων [Ρανιτιδίνη (Zantac, Lumaren)]  και τα αντιδιαβητικά διγουανίδια, όπως η μετφορμίνη (π.χ, Glucophage). Τα φάρμακα αυτά μπορεί να προκαλέσουν δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 [1].

Επίσης, έλλειψη βιταμίνης Β12 προκαλείται σε ασθενείς με  κακοήθη αναιμία, διότι δεν παράγουν τον ενδογενή παράγοντα στα τοιχωματικά κύτταρα του βλεννογόνου του σώματος του στομάχου τους. Για να απορροφηθεί η βιταμίνη Β12 από την τελική μοίρα του λεπτού εντέρου πρέπει πρώτα να συνδεθεί με τον ενδογενή παράγοντα.

Η συχνότητα έλλειψης βιταμίνης Β12 στους καρκινοπαθείς

Οι καρκινοπαθείς είναι προδιατεθειμένοι στο να εκδηλώσουν έλλειψη βιταμίνης Β12, λόγω ανεπαρκούς πρόσληψης ή δυσαπορρόφησης, χειρουργικής επέμβασης σε κάποιο σημείο του γαστρεντερικού σωλήνα, λήψη διαφόρων φαρμάκων ή από εντερίτιδα, ιδίως όσοι έχουν κάνει ακτινοθεραπείες στην περιοχή της κοιλιακής χώρας.

Έχει βρεθεί ότι η έλλειψη βιταμίνης Β12 στους καρκινοπαθείς  μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης περιφερικής νευροπάθειας από χορήγηση χημειοθεραπείας [chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)] [4].

Η περιφερική νευροπάθεια από χορήγηση χημειοθεραπείας (CIPN) είναι μια από τις συνηθέστερες μη αιματολογικές παρενέργειες πολλών χημειοθεραπευτικών σχημάτων, που περιλαμβάνουν ταξάνες, ενώσεις πλατίνης, αλκαλοειδή της βίνκα, αναστολείς πρωτεοσωμίων και 5-φλουοροουρακίλη [2, 4-6].

Η περιφερική νευροπάθεια από χορήγηση χημειοθεραπείας (CIPN) μπορεί να είναι δοσοεξαρτώμενη και επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα της ζωής των ασθενών, διότι μπορεί να συνεχιστεί ή ακόμη και να επιδεινωθεί μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας.

Επίσης, η έλλειψη της βιταμίνης Β12 μπορεί να αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και μπορεί να προδιαθέσει τους πάσχοντες στο να αναπτύξουν  περιφερική νευροπάθεια από χορήγηση χημειοθεραπείας (CIPN) [2].

Επιπλέον, τα νευροτοξικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας μπορεί να επιδεινωθούν από μια προϋπάρχουσα έλλειψη βιταμίνης Β12.

Συμπερασματικά: Διαγιγνώσκοντας έγκαιρα την έλλειψη βιταμίνης Β12 σε έναν καρκινοπαθή βοηθάει στον εντοπισμό των ασθενών που έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν περιφερική νευροπάθεια από χορήγηση χημειοθεραπείας (CIPN).

Ανίχνευση της έλλειψης βιταμίνης Β12 στους καρκινοπαθείς

Η ανίχνευση των επιπέδων της βιταμίνης Β12 μπορεί να μη γίνει εύκολα.  Τυπικά, η διάγνωση τίθεται μετρώντας τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό. Συνήθως επίπεδα βιταμίνης Β12 μικρότερα των 200 pg/mL σημαίνουν έλλειψη της.  Παρά τούτο στο 50% των ασθενών με υποκλινική έλλειψη βιταμίνης B12 έχουν φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12 [1, 3].

Επιπλέον, η ανεύρεση αυξημένων επιπέδων  της βιταμίνης Β12 σε άτομα που δεν έχουν καταναλώσει πρόσφατα βιταμίνη Β12 μπορεί επίσης να συνοδεύονται  από σημεία έλλειψης. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει  λειτουργική έλλειψη βιταμίνης Β12 λόγω αδυναμίας των ιστών να προσλάβουν τη βιταμίνη και ελλείμματα της δράσης της βιταμίνης Β12 σε κυτταρικό επίπεδο.

Η ανεύρεση ανώμαλα υψηλών επιπέδων βιταμίνης Β12, σε ασθενείς που δεν έχουν πάρει κάποιο συμπλήρωμα βιταμίνης Β12, μπορεί να οφείλονται σε συμπαγείς όγκους, αιματολογικές κακοήθειες, ηπατοπάθεια, νεφροπάθεια.

Λόγω της απουσίας μιας καθαρής συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων της Β12 στον ορό των πασχόντων και της έλλειψής της έχει προταθεί ότι, η λειτουργική έλλειψη της βιταμίνης Β12 μπορεί να συμβεί με οποιοδήποτε επίπεδο συγκέντρωσης της βιταμίνης Β12 στον ορό [7, 8].

Γιαυτό το λόγο η έλλειψη της βιταμίνης Β12 αξιολογείται μετρώντας, επιπλέον, τα επίπεδα των μεταβολιτών της, όπως το μεθυλμαλονικό οξύ (ΜΜΑ) και η ομοκυστείνη, που συσσωρεύονται στο αίμα, όταν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Β12.

Υπάρχουν ενζυματικές αντιδράσεις που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Β12.

Η βιταμίνη Β12, σε συνδυασμό με το φολικό οξύ, χρειάζεται στη μετατροπή του μεθυλμαλονικού οξέος [methylmalonic acid (MMA)] σε σουκκινυλ-CoA και στην ομοκυστεΐνη για τη μετατροπή της σε μεθειονίνη [9].

Γιαυτό το λόγο το ΜΜΑ ξεκάθαρα είναι πιο ειδικό για την ανίχνευση της έλλειψης της βιταμίνης Β12, συγκριτικά με την ομοκυστεΐνη.

Μια έλλειψη της βιταμίνης Β12 σε ιστικό επίπεδο μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση και του ΜΜΑ και της ομοκυστείνης [1], ακόμη και όταν οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β12 στον ορό βρίσκονται εντός των φυσιολογικών ορίων.

Έχει βρεθεί ότι τα ανεβασμένα επίπεδα του  MMA και της ομοκυστείνης είναι κατά 99% ευαίσθητα  για τη διάγνωση της λειτουργικής έλλειψης βιταμίνης Β12 [10], η οποία ορίζεται από την παρουσία ανεβασμένων επιπέδων  ΜΜΑ και ομοκυστείνης, παρά την ύπαρξη φυσιολογικών επιπέδων βιταμίνης Β12 σε ασυμπτωματικά άτομα [11-13].

Γιαυτό το λόγο, μετρώντας μόνον τα επίπεδα της Β12 στον ορό μπορεί να υποδιαγνωστεί η έλλειψη αυτής της βιταμίνης.

Το ΜΜΑ και η ομοκυστεΐνη είναι πρώιμοι δείκτες της έλλειψης βιταμίνης Β12 στο γενικό πληθυσμό [14], ηλικιωμένους, [15-17], Ινδούς [18], βρέφη [19], εγκύους [20], υγιείς γυναίκες [21], διαβήτη τύπου 2 [22], φαινυλκετονουρία [13],  και τη νεφρική ανεπάρκεια [12].

Ύποπτοι για έλλειψη βιταμίνης Β12,  μη καρκινοπαθείς ασθενείς, είναι οι πάσχοντες από διάφορες κλινικές καταστάσεις, όπως  η μεγαλοβλαστική αναιμία, η ανεξήγητη νευροπάθεια και η ατροφική γαστρίτιδα, χωρίς με ή χωρίς κακοήθη αναιμία.

‘Όμως, η αναιμία και μερικές μορφές νευροπάθειας είναι πολύ συνηθισμένες σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους και γι΄αυτό είναι δύσκολο  να υποπτευθεί κανείς την ύπαρξη έλλειψης βιταμίνης Β12, σ’ αυτούς τους ασθενείς.

Είναι λοιπόν σημαντικό να μετρώνται το ΜΜΑ και η ομοκυστεΐνη στους ασθενείς με συμπαγείς όγκους, αλλά και σε κάθε καρκινοπαθή.

Ανιχνεύοντας και θεραπεύοντας την υποκλινική έλλειψη βιταμίνης Β12, ιδιαίτερα σε ασθενείς, που πιθανόν θα τους χορηγηθούν  νευροτοξικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα, μπορεί να  να περιορίσει κανείς τη συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας από χορήγηση χημειοθεραπείας (CIPN)  και να επιτραπεί η χρήση αυτών των φαρμάκων για μακρύτερο  χρονικό διάστημα.

Για το αν η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Β12 μπορεί να περιορίσει τη συχνότητα της  CIPN, μετά από χορήγηση νευροτοξικών φαρμάκων βρίσκεται υπό έρευνα [23].

Η ανίχνευση έλλειψης βιταμίνης Β12 σε καρκινοπαθείς και μη καρκινοπαθείς

 αντιμετωπίζεται έγκαιρα με τη χορήγηση υπογλωσσίως του συνδυασμού μεθυλκοβαλαμίνης και αδενοσυλκοβαλαμίνης σε δόση 1000-2000 μg ημερησίως [Dr Gkelis’ Safe Vitamin B12]. 

 Οι μορφές αυτές της βιταμίνης Β12 εισέρχονται κατ’ ευθείαν στην κυκλοφορία του αίματος χωρίς την ανάγκη σύνδεσης με τον ενδογενή παράγοντα του στομάχου, ενώ αποφεύγονται οι επώδυνες ενέσεις κοβαλαμίνης.

Συμπέρασμα: Η λειτουργική έλλειψη βιταμίνης Β12 διαγιγνώσκεται σε καρκινοπαθείς και μη καρκινοπαθείς, μετρώντας το ΜΜΑ και την ομοκυστεΐνη, ανεξάρτητα από τις τιμές των επιπέδων της βιταμίνης Β12 [23]. 

Η ανεύρεση υψηλών επιπέδων ΜΜΑ και ομοκυστείνης απαιτούν τη συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Β12, επιλέγοντας την υπογλώσσια χορήγηση του διαλύματος μεθυλκοβαλαμίνης και αδενοσυλκοβαλαμίνης [Dr Gkelis’ Safe Vitamin B12], εξασφαλίζοντας έτσι εξαιρετική απορροφητικότητα και βιοδιαθεσιμότητά τους και αποφεύγοντας τις επώδυνες ενέσεις κοβαλαμίνης (Βιταμίνη Β12).

Η δόση του Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 είναι:

Ενήλικες: 0.5ml ή 8 σταγόνες υπογλωσσίως, ημερησίως (500μg μεθυλκοβαλαμίνης και 500μg αδενοσυλκοβαλαμίνης).

Νεογνά, Bρέφη, Παιδιά: 0.25ml ή 4 σταγόνες υπογλωσσίως, ημερησίως (250μg μεθυλκοβαλαμίνης και 250μg αδενοσυλκοβαλαμίνης).

Το Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 λαμβάνεται το πρωί ή το απόγευμα με κενό στομάχι. Το διάλυμα παραμένει κάτω από τη γλώσσα 10-15 δευτερόλεπτα και καταπίνεται.

Το Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 είναι χρήσιμο στα άτομα με έλλειψη βιταμίνης Β12, άτομα με δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12, και τους χορτοφάγους, όλων των ηλικιών.

Τα άτομα που έχουν ανάγκη συμπληρωματικής λήψης βιταμίνης Β12 με το Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 μπορούν να αποφύγουν τις επώδυνες ενδομυϊκές ενέσεις της βιταμίνης Β12

To Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 χορηγείται ώς συμπλήρωμα διατροφής σε παιδιά και ενήλικες σε καταστάσεις έλλειψης ή ανεπάρκειας βιταμίνης B12.

Tο Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 28,23 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή 6946655010, στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Παρασκευή: 10.00π.μ-13.00 μμ.
Τις υπόλοιπες ημέρες και ώρες μπορείτε να το παραγγέλλετε, στέλνοντας mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr, ή με SMS γράφοντας ονοματεπώνυμο, ταχυδρομική διεύθυνση, ταχυδρομικό τομέα, τηλέφωνο επικοινωνίας.



Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Oh R, Brown DL. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2003; 67(5):979–986. [PubMed]

2. Schloss JM, Colosimo M, Airey C, Vitetta L. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and vitamin B12 deficiency. Support Care Cancer 2015; 23(7):1843–1850. doi: 10.1007/s00520-015-2725-6[PubMed]

3. Allen LH. How common is vitamin B-12 deficiency? Am J Clin Nutr 2009; 89(2):693S–696S. doi:10.3945/ajcn.2008.26947A [PubMed]

4. Schloss JM, Colosimo M, Airey C, Masci PP, Linnane AW, Vitetta L. Nutraceuticals and chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN): a systematic review. Clin Nutr 2013; 32(6):888–893. doi:10.1016/j.clnu.2013.04.007 [PubMed]

5. Piccolo J, Kolesar JM. Prevention and treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Am J Health Syst Pharm 2014; 71(1):19–25. doi: 10.2146/ajhp130126 [PubMed]

6. Vincenzi B, Frezza AM, Schiavon G, Spoto C, Silvestris N, Addeo R et al. Identification of clinical predictive factors of oxaliplatin-induced chronic peripheral neuropathy in colorectal cancer patients treated with adjuvant Folfox IV. Support Care Cancer 2013; 21(5):1313–1319. doi: 10.1007/s00520-012-1667-5 [PubMed]

7. Andres E, Serraj K, Zhu J, Vermorken AJ. The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice.QJM 2013; 106(6):505–515. doi: 10.1093/qjmed/hct051 [PubMed]

8. Green R. Indicators for assessing folate and vitamin B-12 status and for monitoring the efficacy of intervention strategies. Am J Clin Nutr 2011; 94(2):666S–672S. doi: 10.3945/ajcn.110.009613 [PMC free article] [PubMed]

9. Klee GG. Cobalamin and folate evaluation: measurement of methylmalonic acid and homocysteine vs vitamin B(12) and folate. Clin Chem 2000; 46(8 Pt 2):1277–1283. [PubMed]

10. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994; 96(3):239–246.[PubMed]

11. Solomon LR. Diabetes as a cause of clinically significant functional cobalamin deficiency. Diabetes Care 2011;34(5):1077–1080. doi: 10.2337/dc11-0009 [PMC free article] [PubMed]

12. Herrmann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J. Functional vitamin B12 deficiency and determination of holotranscobalamin in populations at risk. Clin Chem Lab Med 2003; 41(11):1478–1488. [PubMed]

13. Vugteveen I, Hoeksma M, Monsen AL, Fokkema MR, Reijngoud DJ, van RM et al. Serum vitamin B12 concentrations within reference values do not exclude functional vitamin B12 deficiency in PKU patients of various ages. Mol Genet Metab 2011; 102(1):13–17. doi: 10.1016/j.ymgme.2010.07.004 [PubMed]

14. Bailey RL, Carmel R, Green R, Pfeiffer CM, Cogswell ME, Osterloh JD et al. Monitoring of vitamin B-12 nutritional status in the United States by using plasma methylmalonic acid and serum vitamin B-12. Am J Clin Nutr2011; 94(2):552–561. doi: 10.3945/ajcn.111.015222 [PMC free article] [PubMed]

15. Palacios G, Sola R, Barrios L, Pietrzik K, Castillo MJ, Gonzalez-Gross M. Algorithm for the early diagnosis of vitamin B12 deficiency in elderly people. Nutr Hosp 2013; 28(5):1447–1452. doi:10.3305/nh.2013.28.5.6821 [PubMed]

16. Herrmann W, Schorr H, Bodis M, Knapp JP, Muller A, Stein G et al. Role of homocysteine, cystathionine and methylmalonic acid measurement for diagnosis of vitamin deficiency in high-aged subjects. Eur J Clin Invest2000; 30(12):1083–1089. [PubMed]

17. Valente E, Scott JM, Ueland PM, Cunningham C, Casey M, Molloy AM. Diagnostic accuracy of holotranscobalamin, methylmalonic acid, serum cobalamin, and other indicators of tissue vitamin B(1)(2) status in the elderly. Clin Chem 2011; 57(6):856–863. doi: 10.1373/clinchem.2010.158154 [PubMed]

18. Refsum H, Yajnik CS, Gadkari M, Schneede J, Vollset SE, Orning L et al. Hyperhomocysteinemia and elevated methylmalonic acid indicate a high prevalence of cobalamin deficiency in Asian Indians. Am J Clin Nutr2001; 74(2):233–241. [PubMed]

19. Schneede J, Dagnelie PC, van Staveren WA, Vollset SE, Refsum H, Ueland PM. Methylmalonic acid and homocysteine in plasma as indicators of functional cobalamin deficiency in infants on macrobiotic diets. Pediatr Res1994; 36(2):194–201. [PubMed]

20. McMullin MF, Young PB, Bailie KE, Savage GA, Lappin TR, White R. Homocysteine and methylmalonic acid as indicators of folate and vitamin B12 deficiency in pregnancy. Clin Lab Haematol 2001; 23(3):161–165.[PubMed]

21. Schroder TH, Quay TA, Lamers Y. Methylmalonic acid quantified in dried blood spots provides a precise, valid, and stable measure of functional vitamin B-12 status in healthy women. J Nutr 2014; 144(10):1658–1663. doi: 10.3945/jn.114.194829 [PubMed]

22. Obeid R, Jung J, Falk J, Herrmann W, Geisel J, Friesenhahn-Ochs B et al. Serum vitamin B12 not reflecting vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes. Biochimie 2013; 95(5):1056–1061. doi:10.1016/j.biochi.2012.10.028 [PubMed]

Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί  μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.

Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.

Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από  τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση,  παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας 

Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.